新药快讯---恩替卡韦（博路定）本药房上市----广州肝病专科药房

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新药快讯---恩替卡韦（博路定）本药房上市

2005年3月29日，美国食品与药品管理局（FDA）批准了百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的乙型肝炎（HBV）治疗药物恩替卡韦（entecavir，Baraclude）的上市申请，本品于4月8日前正式投入美国市场。现在在国内通过临床实验，在我国上市，广州已经开始销售恩替卡韦。

恩替卡韦主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙肝感染。

恩替卡韦ETV　为环氧羟碳脱氧鸟苷，具有较强的抗HBV作用，也可抑制拉米夫定引起的YMDD变异病毒株感染。在体外应用HBV DNA转染的HepG2 2.2.15细胞作药敏试验，结果该药抗HBV作用最强。恩替卡韦､拉米夫定､泛昔洛韦抑制HBV的半数有效浓度(EC50)分别为0.00375 μmol/L､0.116 μmol/L､≥100 μmol/L。在土拨鼠肝炎病毒WHV　感染的土拨鼠动物模型，口服恩替卡韦0.1 mg/kg.d　共12周，血清WHV转阴。以后，每周口服0.1 mg/kg，血清WHV仍维持阴性。恩替卡韦还可减少肝癌的发生。现将有关临床研究资料作一简单的综述。

恩替卡韦通过肾脏排泄。ETV-032是一项在健康成人和肝脏受损患者(Child-Pugh分级为B或C级)中进行的开放､非随机性I期研究。单次口服恩替卡韦 1.0 mg的药代动力学结果(表1)显示，恩替卡韦在健康成人和肝脏中､重度损伤患者之间的药代动力学指标相似。肝脏中､重度损伤患者应用恩替卡韦无需调整剂量。

1.对HBeAg+　慢性乙型肝炎的疗效

ETV-022是一项在715例HBeAg+　慢性乙肝患者中进行的双盲､随机对照､多中心Ⅲ期临床研究。所有患者均未用过核苷类似物治疗(既往的核苷类似物治疗期不超过12周)､HBeAg+　､HBV DNA>3 MEq/ml(bDNA方法)､ALT1.3～10×ULN。患者按照1:1的比例随机接受恩替卡韦 0.5 mg qd 或拉米夫定LVD　 100 mg qd治疗48周.结果表2　显示，恩替卡韦可有效治疗HBeAg+　慢性乙肝患者。治疗48周的组织学改善率､HBV DNA阴转率､ALT复常率可分别达到72%､69%､78%，均明显高于拉米夫定;HBeAg血清转换率为21%，与拉米夫定相比有增高的趋势，但未达到统计学差异。

2.对HBeAg-　慢性乙型肝炎的疗效

ETV-027是一项在648例未用过核苷类似物治疗的HBeAg-　/抗-HBe+　慢性乙肝患者中进行的双盲､随机对照､多中心Ⅲ期临床研究。患者按照1∶1的比例随机接受恩替卡韦 0.5 mg qd 或拉米夫定100 mg qd治疗48周。结果表3　显示，恩替卡韦可以有效治疗HBeAg-　/抗-HBe+　的慢性乙肝患者。治疗48周后的组织学改善率､HBV DNA阴转率分别为70%､91%，均显著高于拉米夫定。

3.对拉米夫定治疗无效HBeAg+　慢性乙型肝炎的疗效

ETV-026是一项在 286例拉米夫定治疗无效患者(用药期间仍有持续的病毒血症，其中85%的患者伴有YMDD变异)中进行的随机､对照､双盲､多中心Ⅲ期临床研究。所有患者均为HBeAg+　､HBV DNA >3 MEq/mlbDNA方法　､ALT为1.3～10×ULN，按1∶1随机应用恩替卡韦1.0 mg/d或拉米夫定100 mg/d治疗48周。结果(表4)显示，拉米夫定治疗无效的HBeAg (+)慢性乙肝患者，改用恩替卡韦治疗48周在组织学､病毒学､生化应答方面均明显优于继续应用拉米夫定;HBeAg阴转率也明显高于继续应用拉米夫定组，但HBeAg血清转换率在两组间无差异。应用恩替卡韦治疗期间的ALT 反跳率不到1%，可能与治疗期间未发生病毒耐药有关。

用可以稳定表达HBV野生株和拉米夫定耐药变异株(包括四种变异模式:L180M+M204V，V173L+L180M+M204V，M204I和L180M+M204I)的5种细胞系进行体外实验表明，恩替卡韦对拉米夫定耐药变异株的敏感性均低于野生株，下降程度在不同细胞系间各不相同;恩替卡韦对M204I突变病毒株的敏感性下降最明显471倍　，对其他变异病毒株的敏感性下降程度在37～164倍间。因此，恩替卡韦对拉米夫定耐药变异株的抗病毒活性降低，对不同突变病毒株的抗病毒活性降低程度不同。

综合上述体外实验结果恩替卡韦对拉米夫定治疗引起的不同突变病毒株的敏感性有不同程度的下降，但恩替卡韦临床研究显示，对于拉米夫定治疗无效(包括YMDD变异)的患者，恩替卡韦的疗效明显优于拉米夫定，因此，对此类患者不宜继续应用拉米夫定，而应改用恩替卡韦1.0 mg/d治疗。

4.恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效不受基线ALT水平影响

II期临床研究提示，基线ALT水平不影响恩替卡韦的疗效。这一点在709例 HBeAg +　而未用过核苷类似物治疗的慢性乙肝患者中进行的双盲､随机对照､多中心Ⅲ期临床研究(ETV-022)中得到验证。

表5是比较不同基线ALT水平对病毒学应答的影响。可以看出，恩替卡韦获得的病毒学应答不受基线 ALT水平的影响;这一点是与其他抗病毒药如α干扰素､拉米夫定､阿德福韦等的不同之处，为基线 ALT低水平的患者带来了希望。

三､安全性

未用过核苷类似物治疗(ETV-022)和拉米夫定治疗无效(ETV-026)的 HBeAg +　慢性乙肝患者中进行的双盲､随机对照､多中心Ⅲ期临床研究，恩替卡韦的剂量分别为0.5 mg/d､1.0 mg/d;疗程分别为62周和63周。治疗期间ALT再次升高和因不良事件需中止治疗的发生率，拉米夫定治疗组均高于恩替卡韦治疗组。应用恩替卡韦常见的不良事件均为轻至中度，主要为头痛､上呼吸道感染､咳嗽､鼻咽炎､乏力､上腹痛。恩替卡韦和拉米夫定的安全性比较见表6。

慢性乙肝患者对恩替卡韦两种治疗剂量(0.5 mg/d､1.0 mg/d)的耐受性均良好;恩替卡韦治疗期间不良事件的发生率与拉米夫定相似，因不良事件须中止用药的发生率少于拉米夫定。但我们还须关注的是停止恩替卡韦延长疗程后，不良事件的发生情况和停止治疗后病情变化及持续疗效。

四､恩替卡韦的适应证和用法

恩替卡韦作为抑制HBV复制的核苷类似物，治疗的适应证为HBV DNA +　及HBeAg+　或-　的成年慢性乙肝活动期患者和对拉米夫定治疗无效(包括YMDD变异耐药)的患者。剂量为0.5 mg/d(野生株感染)或1.0 mg/d(突变株感染)，适宜疗程待定。

五､恩替卡韦治疗过程

中的病毒变异问题

在用恩替卡韦0.5 mg/d治疗48周的 432例 219 HBeAg+ 213 HBeAg-　既往未用过核苷类似物治疗的患者中，无一例出现恩替卡韦耐药突变株。在用恩替卡韦1.0 mg/d治疗48周的 172例拉米夫定耐药患者中，临床上有10例5.8%　患者出现恩替卡韦耐药，变异位点为rt184､rt202､rt250。可以说，只有在感染拉米夫定耐药突变病毒株的患者中才会出现恩替卡韦耐药表型;但并非所有的恩替卡韦相关的基因突变均会产生临床病毒学反跳或体外耐药表型。因此，对从未用核苷类似物的慢性乙肝患者，用恩替卡韦治疗48周无耐药变异出现;在拉米夫定耐药变异病毒株感染患者中，用恩替卡韦治疗48周的耐药率为 5.8%，也明显低于拉米夫定。进一步研究表明，rt184 rt202 和rt250突变的发生，限制了恩替卡韦与HBV多聚酶的结合，这是发生耐药的可能机制。

六､小结

结果提示:恩替卡韦不但可以有效治疗HBeAg+　或-慢性乙肝患者，而且对拉米夫定治疗无效､包括YMDD变异患者仍然有效;但两种患者应用的口服剂量分别为0.5 mg/d和1.0 mg/d，但疗程尚未确定。患者可以安全耐受两种剂量的恩替卡韦。应用恩替卡韦治疗48周后，恩替卡韦引起的病毒突变，只发生在感染了拉米夫定耐药突变病毒株的患者，且变异率低(5.8%)。